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仿制药一致性评价细节为王数据链条环环紧扣

2017-08-26 14:55:17

医药网7月12日讯　国家食品药品监督管理总局（CFDA）近日在北京召开仿造药质量和疗效1致性评价工作会议，坚持贯彻落实国务院关于仿造药质量和疗效1致性评价的意见。随后，黑龙江、山西、浙江等省相继发布了推动落实仿造药1致性评价工作方案。目前，以企业为主导的仿造药1致性评价工作已启动，更有很多企业通过体外溶出和预BE实验结果寻觅本身产品与参比制剂之间的差异，围绕临床前研究和临床实验进程中产生的数据，探索寻觅仿造药产品通过1致性评价的路径。　　数据分析解惑差异　　实验数据质量对1致性评价工作的重要意义不言而喻。2015年10月26～31日，CFDA对部份已提交自查资料的药品注册申请进行了临床实验数据现场核对，并随后发布了《关于8家企业11个药品注册申请不予批准的公告》，该文件明确指出了部份仿造药品种在临床实验进程中存在的原始记录缺失或不完全、临床实验数据不真实等问题，特别是数据分析方面，基本都存在选择性使用数据和修改数据的情况。　　广州海博特医药科技有限公司总经理王帅帅认为，回顾当时的核对结果，其中固然有很多缘由，如机构能力有限、主要研究者（PI）精力不够、检测标准不规范等。另外，数据不可溯源也是普遍问题，所有临床实验产生数据的装备本应有稽查轨迹，但过去Ⅰ期临床在这方面的确重视程度不够。“从生物样本检测方面来看，不予批准的11个品种100%都存在检测问题；虽然仿造药检测方法可以参照原研药，但还需要通过预实验来摸索条件，关于选择的检测方法是否是最好的检测方法，和很多工艺上的问题，如制剂和质量标准等，是不是需要更高级别的检测方法和检测装备，都需要参考真实严谨的数据结果进行探讨。”　　事实上，如果依照24个受试者展开BE主实验最少300万元本钱来计算，对大部份展开1致性评价的制剂企业而言，如今临床前研究和临床实验进程监管层面不可同日而语，冒然展开24例或36例BE实验，巨大的风险同豪赌无异。正因如此，企业结合本身品种特点，在产品处方工艺仍不具有10足掌控时，小范围进行预BE实验，并参考数据结果展开相干分析工作，不断调剂和完善流程，成为很多企业推动1致性评价所遵守的路径。　　中国台湾社团法人台湾药物品质协会理事长鲍力恒博士指出：“通过对BE实验的数据分析可以判断制剂处方工艺是不是适当，通过了解药物的基本属性，如属于BCS分类哪1类，配方制剂不同的组成成份作用和特性，药物粒径、晶型是不是相同，综合审视仿造药与参比制剂是不是类似，有助于确认血中药物浓度分析方法是不是严谨；评估药品使用在人体的变异程度；提供抽血时间是不是适当等信息。”　　对血中药物浓度分析方法是不是适当，根据预实验的数据结果，可以发现分析的灵敏度问题，比如在确认分析方法时，血液样本应当是干净的，但检测结果发现多了1些东西，或预期血中药物成份可以测到36小时，但实际只测到8小时，或干扰物资出现是不是和受试者私自进食有关等。　　另外，变异程度方面，将仿造药和参比制剂的血药浓度绘在同1张图上，参比制剂Cmax只有30%而仿造药是50%，参比制剂AUC只有25%而仿造药是35%，这些都可以通过数据结果进行综合分析；抽血时间方面，抽血时间点越多检测分析本钱越高，因此Cmax采血点之前的采血实际上是没必要的，第1采血时间点就应当是Cmax，如果采血时间点没有掌控好，错过了Cmax，血浓度最高值没有能够在曲线图上显示出来，结果必定不会理想。“实验场所是不是适当，人员是不是经过训练，血液离心、分离、存储等生物样本处理流程是不是合规，相干装备是不是合格且足够，受试者管理等问题，数据结果均能体现端倪。”　　数据质量严抓细节　　 “制剂配方工艺是不是公道、临床实验履行有没有瑕疵、分析方法是不是适当”是BE实验进程中3大重点问题，即便仿造药和参比制剂配方工艺完全相同，但BE临床实验时如果没有符合GCP要求，或检测分析没有做好，或临床实验机构核对没有通过，1致性评价依然会失败。“3者之间是环环相扣的结构链条，BE虽然是1致性评价中极其重要的环节，但这与品种在前期的处方、工艺和药学研究紧密结合不可分割。因此，临床前和临床研究必须协同推动才能比较好地完成1致性评价工作。”王帅帅如是说。　　目前，包括药代动力学研究、生物等效性实验、药物耐受性实验在内的Ⅰ期临床均在机构的Ⅰ期临床研究室展开，典型代表如北京协和医院、北京大学医院，和复旦大学、浙江大学、中山东大学学等院校附属医院等在内的50余家临床实验机构。但是，从临床实验进程来看，“采血”和“检测”这两大模块都可以做的机构在全国为数不多，总计不超过20家，其余的Ⅰ期临床实验机构大部份都是以采血为主，这就对临床实验质量控制提出了更高要求。　　对BE实验方案的设计，很多业内人士常常会认为：“既然是仿造药，只要参照原研产品去做就能够了。”但是，实际并不是如此简单，BE实验检测分析数据结果不理想，除临床实验方案设计是不是足够精准以外，很多细节管理也对实验结果造成了极大的影响，如标本的问题、装备设施的问题、保存的问题等也是很重要的缘由。　　依照监管部门的要求，承当Ⅰ期临床必须具有相应的组织机构和人员条件，如医院必须通过GCP资历认定/复核检查，并且是3级甲等医院，急诊科、ICU等临床急救科室具有先进的抢救技术和能力；组织结构方面，Ⅰ期临床研究室必须经过医院批准设立，必须有书面的批文、任命文件，和公道的组织架构和专职人员，并有严格的权限管理和保密措施，没有严重质量问题或严重背规事件记录。　　研究人员方面，必须有资质证明材料，针对Ⅰ期研究室负责人，要求具有5年以上管理经验和5项以上1类新药Ⅰ期项目，具体职责包括任命各专职人员，组织制定管理制度、SOP等，审查、批准方案及报告等，并建立有效的沟通机制；质量保证负责人、PI必须具有系统的临床药理学知识。　　虽然新药Ⅰ期临床安全风险更高，但1致性评价对质量规范的要求也其实不低，由于有原研药作为标杆，必定要依照原研药的高标准规范操作。中山东大学学肿瘤防治中心机构办主任李苏在接受采访时举例，临床实验区域必须有安全保障，部份区域需要安装紧急呼唤和监控系统；基础设施中要求应有不中断电源和应急设施。“特别是1些私人物品保管区，有时受试者会携带食品或零食，很多时候做BE，特别是屡次给药需要空腹，但受试者会由于饥饿偷吃食品，这就会影响实验数据真实性，影响1致性评价结果；生物样本对BE也非常重要，因此不中断电源是必须保障的。”